Нью-Йорк охвачен эпидемией и хаосом. Алекс Мерсер оказывается в центре этого апокалиптического мира, и его задача разгадать тайны своего прошлого, выяснить, что происходит с городом, и попытаться остановить угрозу, которая терзает город и всех его жителей.
В плотно населенном мегаполисе произошла вспышка опасного и неизученного вируса, известного как "Черный свет".
Сюжет разворачивается в Нью-Йорке, который был заражен вирусом, превратившим многих граждан в мутантов. Главный герой Хеллер является солдатом, который был заражен вирусом, и получил свои суперспособности. Его целью является отыскание и уничтожение главного антагониста игры - Александра Мерсера, главного героя первой части игры, который стал злодеем и заразил Нью-Йорк вирусом.