Сюжет игры "Destroy All Humans!" разворачивается в 1950-х годах и основан на стандартных космических инопланетных захватах Земли, смешанных с атмосферой холодной войны и научной фантастики.
Действие разворачивается в Париже во время Второй мировой войны. Игроки берут на себя роль ирландского гонца Шона Девлина, который вступает в сопротивление против нацистской оккупации Франции.